La epidermólisis bullosa distrófica recesiva (EBDR) es una enfermedad genética de baja prevalencia caracterizada por extrema fragilidad de la piel y las mucosas que cursa, además, con cicatrización defectuosa, elevada fibrosis, inflamación y desarrollo de carcinomas (SCC) muy agresivos, causa de mortalidad temprana. La EBDR se debe a mutaciones en el gen COL7A1 que codifica el colágeno de tipo VII (C7), proteína constitutiva de las fibrillas de anclaje (FA) fundamental para la adhesión dermo-epidérmica profunda, que está ausente o muy disminuida en las formas más graves. Si bien la reposición sistémica permanente de C7 para la corrección del defecto primario de la enfermedad es curativa, otras estrategias dirigidas al alivio de los síntomas podrían tener un efecto clínicamente beneficioso y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Entre ellas se encuentran aquellas destinadas a mitigar las manifestaciones crónicas progresivas relativas a los problemas de cicatrización y fibrosis (pseudosindactilia y cáncer).

 

En el marco de MULTITEREB, hemos desarrollado a nivel preclínico terapias génicas y farmacológicas innovadoras para EBDR, contribuyendo así al reto de aportar soluciones terapéuticas clínicamente relevantes para esta enfermedad rara devastadora. Nuestro abordaje ha sido multimodal, dirigido tanto a la corrección del déficit de C7 como a las complicaciones secundarias responsables de la elevada morbilidad de la enfermedad:

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1) Mediante edición génica ex vivo (reparación NHEJ) mediada por CRISPR/Cas9, hemos corregido eficientemente una mutación altamente prevalente en el gen COL7A1, obteniendo una patente y la designación de un medicamento huérfano que será evaluado en el contexto de un ensayo clínico.  

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2) Hemos patentado, además, tres aptámeros de ADN para el receptor FPR2, que son moléculas muy estables en el entorno hostil de las úlceras crónicas y promueven de forma eficiente la cicatrización de heridas.

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3) Mediante el cribado molecular y funcional hemos identificado la relevancia del desbalance del estrés oxidativo como un nuevo evento, que junto a la fibrosis y la inflamación, podría ser determinante del desarrollo tumoral en EBDR. En base a estos resultados hemos patentado el reposicionamiento de dos fármacos para la EBDR, raloxifeno y N-acetilcisteína (AC), ya que hemos demostrado que son capaces de contrarrestar la fibrosis y el desbalance redox en células de pacientes con la enfermedad. Asimismo, hemos diseñado y caracterizado un nuevo modelo de SCC en EBDR, útil para el estudio de los procesos de iniciación y progresión tumoral, que además constituye una plataforma ideal para evaluar nuevas estrategias terapéuticas antitumorales.

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Impacto

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MULTITEREB ha contribuido, por tanto, a hacer frente al reto socio-económico que representa la curación de las enfermedades raras, una prioridad sanitaria bien reconocida por LA ESTRATEGIA ESPAÑOLA DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA Y DE INNOVACIÓN dentro del Reto en salud, cambio demográfico y bienestar. MULTITEREB ha abordado 3 de las 6 prioridades temáticas establecidas (-omicas, medicina personalizada e investigación clínica y traslacional basada en la evidencia).

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Los resultados de MULTITEREB aportan:

a) una mejor comprensión de las vías y/o mecanismos en EBDR

b) estudios pre-clínicos fidedignos que faciliten el traslado de las nuevas terapias al próximo nivel (ensayos clínicos),

c) nuevas direcciones a la investigación clínica y, en su caso, a la práctica médica, y

d) mayor atractivo de España como país generador de tecnologías terapéuticas innovadoras.

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MULTITEREB ha reunido expertos en investigación biomédica básica y traslacional, dermatólogos con una vasta experiencia y en investigación clínica con pacientes con EB; y cuenta con el apoyo de las asociaciones de pacientes que han garantizado la traslación/trasferencia de los resultados.  En el caso particular de la EBDR la disponibilidad de un tratamiento preventivo/curativo desarrollados en el marco de MULTITEREB podría disminuir el alto coste que acarrea para las familias y el SNS.

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Los resultados científico-técnicos directamente relacionados con MULTITEREB se recogen en 11 artículos y 38 presentaciones a congresos. El uso de estas herramientas, además, se ha ampliado a otras formas de EB e incluso a otras genodermatosis en colaboración con otros equipos nacionales e internacionales. MULTITEREB ha contribuido a consolidar otras líneas de investigación, con los equipos clínicos del IIS-FJD y el hospital La Paz, de terapia celular para la cicatrización en la EBDR y en úlceras asociadas a otras patologías de alta prevalencia, que frecuentemente afectan a la población más envejecida, otro colectivo muy vulnerable. Estos resultados se recogen en otras 5 publicaciones.